Gremlin1 蛋白（Gremlin1，简称 GREM1）是一类在生物发育调控与疾病发生中具有重要作用的分泌型信号蛋白，作为骨形态发生蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）拮抗剂家族的核心成员，其通过特异性结合 BMP 家族成员，抑制 BMP 信号通路活性，进而调控细胞增殖、分化及组织器官发育，同时在肿瘤等病理过程中也扮演关键角色。
从基因层面来看，人类 GREM1 基因定位于 15q13.3 染色体区域，该基因在进化过程中高度保守，从低等脊椎动物到高等哺乳动物均存在同源基因，其保守性体现了 GREM1 在生命活动中的核心功能价值。GREM1 基因转录生成的 mRNA 经过翻译过程，形成含有 184 个氨基酸的蛋白质前体，随后经过信号肽切除、二硫键形成等加工修饰，最终形成具有生物学活性的分泌型 GREM1 蛋白，通过分泌到细胞外基质中，与靶细胞表面的 BMP 或其他受体结合，发挥信号调控作用。
在分子结构上，GREM1 具有典型的 BMP 拮抗剂结构特征 —— 包含多个富含半胱氨酸的区域，这些半胱氨酸残基通过形成稳定的二硫键，构建出独特的空间结构，这是 GREM1 能够与 BMP 家族成员特异性结合的关键结构基础。具体而言，GREM1 的半胱氨酸富集区域可与 BMP-2、BMP-4、BMP-7 等 BMP 家族成员的细胞外结构域精准结合，形成稳定的 GREM1-BMP 复合物，从而阻止 BMP 与自身受体（BMPRⅠ、BMPRⅡ）结合，抑制 BMP 信号通路的激活，这种 “受体竞争结合” 机制是 GREM1 调控 BMP 信号通路的核心方式。此外，GREM1 还含有潜在的糖基化位点，糖基化修饰可能影响其蛋白稳定性、分泌效率及与受体的结合亲和力，进一步拓展其功能调控的多样性。
展开剩余80%在组织与细胞表达方面，GREM1 的表达具有明显的时空特异性。在胚胎发育阶段，GREM1 广泛表达于骨组织原基、肾脏原基、肢芽、肺芽等组织区域，通过调控 BMP 信号通路，参与胚胎时期骨组织、肾脏、四肢、肺部等器官的发育过程；在成体组织中，GREM1 的表达水平显著降低，仅在肾脏、肺脏、乳腺、前列腺等少数组织中低水平表达，主要参与组织稳态维持、损伤修复等生理过程，例如在肾脏损伤后，GREM1 表达会短暂升高，通过抑制 BMP 信号通路，调控肾小管上皮细胞的增殖与分化，促进肾脏修复。当组织发生病理改变（如肿瘤）时，GREM1 的表达水平会异常升高，通过过度抑制 BMP 信号通路或激活其他致癌信号通路，推动疾病进展。
从分子调控机制来看，GREM1 的表达与活性受到多重信号通路与表观遗传机制的调控。在胚胎发育中，Wnt 信号通路、FGF 信号通路可通过激活下游转录因子（如 β-catenin、ETS 家族转录因子），结合 GREM1 基因启动子区域的响应元件，促进 GREM1 表达；在成体组织中，炎症因子（如 TNF-α、IL-6）可诱导 GREM1 表达，参与炎症相关的组织修复过程。此外，表观遗传调控也对 GREM1 表达至关重要，例如在部分肿瘤中，GREM1 基因启动子区域的低甲基化会导致其表达上调，而组蛋白乙酰化修饰则可增强 GREM1 基因的转录活性，这些调控机制共同确保 GREM1 能够根据生理或病理需求，精准调整表达水平与活性。
二、GREM1 的核心生物学功能
（一）胚胎发育调控 —— 器官形成与组织分化的关键调控因子
BMP 信号通路是胚胎发育中调控细胞增殖、分化、凋亡的关键信号通路，而 GREM1 作为 BMP 信号通路的特异性拮抗剂，通过精准抑制 BMP 活性，参与胚胎时期多个器官的形成与组织分化过程，其中以骨组织和肾脏发育最为典型：
1. 参与胚胎骨组织发育
在胚胎骨组织发育过程中，BMP 信号通路可促进间充质干细胞向成骨细胞分化，推动骨基质形成与矿化，而 GREM1 通过与 BMP-2、BMP-4、BMP-7 结合，抑制其活性，形成 “BMP-GREM1” 调控平衡，确保骨组织按正常时序与形态发育。具体而言，在胚胎早期骨原基形成阶段，GREM1 低表达，BMP 信号通路适度激活，促进间充质干细胞聚集与增殖，形成骨原基；在骨组织分化阶段，GREM1 表达水平逐渐升高，通过抑制局部 BMP 活性，调控成骨细胞分化速率，避免骨组织过度生长；在关节形成阶段，GREM1 在关节间隙区域高表达，强烈抑制 BMP 信号，阻止关节区域骨化，确保关节腔正常形成。若 GREM1 表达异常，会导致 BMP 信号通路失衡，引发骨发育畸形，如肢体短小、关节融合等，充分说明 GREM1 在骨组织发育中的不可或缺性。
2. 调控胚胎肾脏发育
胚胎肾脏发育是一个复杂的多阶段过程，涉及后肾间充质细胞的聚集、分化及肾小管与肾小球的形成，GREM1 通过调控 BMP 信号通路，在肾脏发育的多个关键阶段发挥作用。在肾脏原基形成阶段，GREM1 在输尿管芽周围的间充质细胞中表达，通过抑制 BMP 信号，维持间充质细胞的未分化状态，促进其增殖并形成后肾间充质细胞群；在肾小管分化阶段，GREM1 表达水平逐渐降低，BMP 信号适度激活，诱导间充质细胞向肾小管上皮细胞分化，形成肾小管结构；在肾小球发育阶段，GREM1 在肾小球旁细胞中低表达，通过微调 BMP 信号，确保肾小球内皮细胞、系膜细胞的正常分化与功能形成。研究发现，GREM1 基因敲除小鼠会出现肾脏发育不全或缺失，进一步证实 GREM1 是胚胎肾脏发育的关键调控因子。
（二）肿瘤进程调控 —— 肿瘤增殖、侵袭与耐药的驱动因素
GREM1 在多种恶性肿瘤中呈现高表达状态，通过抑制 BMP 抑癌信号通路、激活致癌信号通路，成为肿瘤发生发展的重要驱动因素，其在肿瘤中的作用主要体现在以下三个方面：
1. 促进肿瘤细胞增殖、侵袭与转移
在前列腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌等多种癌症中，GREM1 的表达水平显著高于正常组织，且其高表达与肿瘤分期进展、淋巴结转移及不良预后密切相关。从分子机制来看，GREM1 通过与 BMP-2、BMP-4、BMP-7 结合，抑制 BMP 信号通路活性 —— 正常情况下，BMP 信号通路可通过激活 Smad1/5/8 信号通路，促进抑癌基因（如 p21、p27）表达，抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡；而 GREM1 对 BMP 信号的抑制会导致这一抑癌效应丧失，使肿瘤细胞获得无限增殖能力。同时，GREM1 还可通过调控上皮 - 间质转化（EMT）相关基因（如 Snail、Twist、N-cadherin）的表达，增强肿瘤细胞的间质特性，提高其迁移与侵袭能力，促进肿瘤细胞突破基底膜，进入血液循环或淋巴系统，引发远处转移。例如，在结直肠癌中，GREM1 高表达的患者肿瘤侵袭深度更深、淋巴结转移率更高，术后复发风险显著增加，充分体现其在肿瘤转移中的促进作用。
2. 调控肿瘤细胞可塑性，导致治疗耐药
肿瘤细胞可塑性是指肿瘤细胞在外界压力（如治疗药物、微环境变化）下，改变自身表型、分化状态或代谢模式，适应环境并存活的能力，这是肿瘤治疗耐药的重要原因之一。在去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC）中，GREM1 的异常高表达是调控肿瘤细胞可塑性、导致雄激素剥夺治疗（ADT）耐药的关键因素。具体而言，在 ADT 治疗初期，雄激素依赖性前列腺癌细胞因雄激素缺乏而生长受抑；但部分肿瘤细胞会通过上调 GREM1 表达，一方面抑制 BMP 信号通路，解除 BMP 对肿瘤细胞分化的调控，使肿瘤细胞向未分化的干细胞样表型转化，获得不依赖雄激素的生长能力；另一方面，GREM1 还可调控糖代谢、脂代谢相关基因的表达，改变肿瘤细胞代谢模式，适应低雄激素环境下的能量需求。这种由 GREM1 介导的肿瘤细胞可塑性，使 CRPC 患者对 ADT 治疗产生耐药，导致治疗失败与病情进展，成为 CRPC 治疗的重要挑战。
3. 激活 FGFR1/MAPK 信号通路，协同推动肿瘤发展
除抑制 BMP 信号通路外，GREM1 还可作为成纤维细胞生长因子受体 1（Fibroblast Growth Factor Receptor 1，FGFR1）的新型配体，通过激活 FGFR1/MAPK 信号通路，发挥独立于 BMP 拮抗作用的致癌功能。FGFR1 是一类受体酪氨酸激酶，其激活后可通过磷酸化下游的 Ras-Raf-MEK-ERK（MAPK）信号通路，促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，在多种肿瘤中均存在异常激活。研究发现，GREM1 可通过其 N 端结构域与 FGFR1 的细胞外结构域特异性结合，诱导 FGFR1 二聚化并激活其酪氨酸激酶活性，进而激活 MAPK 信号通路，使肿瘤细胞获得更强的增殖活性与抗凋亡能力。在肺癌、前列腺癌中，GREM1 的高表达与 FGFR1/MAPK 信号通路的激活状态呈正相关，同时抑制 GREM1 表达与 FGFR1 活性可协同抑制肿瘤细胞增殖，说明 GREM1-FGFR1-MAPK 轴在肿瘤发展中具有重要的协同作用，为肿瘤联合靶向治疗提供了新的理论依据。
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